José Wilker começou a carreira como locutor de rádio no Ceará, onde nasceu, e se mudou para o Rio de Janeiro aos dezenove anos.
Seu primeiro filme foi em 1965, A Falecida com uma participação não creditada . Em 1979, esteve no elenco do filme Bye Bye Brasil e em 1985, no elenco de O Homem da Capa Preta.
Estreou nas telenovelas em 1971, em Bandeira 2. Fez muito sucesso com a novela Roque Santeiro na qual deu vida o protagonista Roque Santeiro junto com Regina Duarte e Lima Duarte. Entre 1997 e 2002, dirigiu boa parte dos episódios do Sai de Baixo .
Interpretou personagens célebres na televisão, como Giovanni Improtta, na novelaSenhora do Destino e o ex-presidente Juscelino Kubitschek na minissérie JK. Em 2012 cai na boca do povo com o personagem Jesuíno Mendonça na novela Gabriela. O personagem foi marcado pelo bordão "Vou lhe usar", que se tornou febre nas redes sociais .
José Wilker tem duas filhas: Mariana, com a atriz Renée de Vielmond, e Isabel, com a atriz Mônica Torres. Também foi casado com Guilhermina guinle.
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